04/2017:20940

2.9.40. ENAKOMERNOST ODMERNIH ENOT^[1]^{(GLEJTE OP.)}

2.9.40. UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS^{(1) (SEE NOTE)}

Da bi zagotovili konsistentnost odmernih enot, mora imeti vsaka enota v seriji vsebnost zdravilne učinkovine znotraj ozkega območja okoli vrednosti, navedene na oznaki. Odmerne enote so definirane kot farmacevtske oblike, ki vsebujejo en odmerek ali del odmerka zdravilne učinkovine v vsaki odmerni enoti. ◊Če ni drugače navedeno,◊ specifikacija za enakomernost odmernih enot ni namenjena uporabi pri raztopinah, suspenzijah, emulzijah ali gelih v enoodmernih vsebnikih, ki so namenjeni doseganju lokalnega učinka po dermalni aplikaciji. ◊Preskus za enakomernost vsebnosti ni potreben za multivitaminske in enovitaminske izdelke ter za izdelke z elementi v sledovih.◊

Izraz »enakomernost odmerne enote« je definiran kot stopnja enakomernosti vsebnosti zdravilne učinkovine med odmernimi enotami. Zahteve tega poglavja veljajo za vsako zdravilno učinkovino, ki je vgrajena v odmerne enote, ki vsebujejo 1 ali več zdravilnih učinkovin, razen če je v Ph. Eur. določeno drugače.

Enakomernost odmernih enot lahko dokažemo z enim od dveh preskusov: enakomernost vsebnosti ali variiranje mase (glejte preglednico 2.9.40.-1).

Preskus enakomernost vsebnosti farmacevtskih oblik, ki so na voljo v odmernih enotah, temelji na določanju vsebnosti zdravilne učinkovine (učinkovin) v več odmernih enotah, s ciljem ugotoviti, ali so posamezne vsebnosti znotraj postavljenih meja. Preskus enakomernost vsebnosti lahko uporabimo v vseh primerih.

Preskus variiranja mase uporabljamo za naslednje farmacevtske oblike:

(1) raztopine v enoodmernih vsebnikih in mehkih kapsulah;

(2) trdne snovi (vključno s praški, zrnci in sterilnimi trdnimi snovmi), ki so pakirane v enoodmerne vsebnike in ne vsebujejo dodanih zdravilnih učinkovin ali pomožnih snovi;

(3) trdne snovi (vključno s sterilnimi trdnimi snovmi), ki so pakirane v enoodmerne vsebnike, z ali brez dodanih zdravilnih učinkovin ali pomožnih snovi, ki so bile pripravljene iz pravih raztopin in liofilizirane v končnih vsebnikih. Na oznaki je naveden ta način izdelave;

(4) trde kapsule, neobložene tablete ali filmsko obložene tablete, ki vsebujejo 25 mg ali več zdravilne učinkovine, ki predstavlja 25 masnih odstotkov ali več odmerne enote ali, v primeru trdih kapsul, vsebine kapsule, vendar se enakomernost vsebnosti drugih zdravilnih učinkovin, ki so prisotne v manjših deležih, dokaže z izpolnjevanjem zahtev preskusa enakomernost vsebnosti.

Preskus enakomernost vsebnosti je treba izvesti za vse farmacevtske oblike, ki ne izpolnjujejo zgornjih pogojev za preskus variiranje mase. ♦Druga možnost je, da izdelke, ki ne dosegajo 25 mg/25-odstotne mejne vrednosti, preskušamo na enakomernost odmernih enot z variranjem mase namesto preskusa enakomernost vsebnosti pod naslednjim pogojem: po podatkih iz razvoja in validacije procesa relativni standardni odklon (angl. Relative Standard Deviation – RSD) koncentracije zdravilne učinkovine v končnih odmernih enotah ni večji od 2 odstotkov ter je takšno spremembo odobril regulativni organ. RSD koncentracije je RSD posameznih koncentracij odmernih enot (m/m ali m/V), kjer je koncentracija odmerne enote enaka rezultatu preskusa vsebnosti posamezne odmerne enote, deljeno z maso posamezne odmerne enote. Glejte enačbo RSD v preglednici 2.9.40.-2.♦

Preglednica 2.9.40.-1. – Uporaba preskusa enakomernost vsebnosti (angl. Content Uniformity – CU) in preskusa variiranje mase (angl. Mass Variation – MV) za farmacevtske oblike

Farmacevtska oblika	Vrsta	Podvrsta	Odmerek in delež zdravilne učinkovine
			≥ 25 mg in ≥ 25 odstotkov	< 25 mg ali < 25 odstotkov
Tablete	neobložene		MV	CU
	obložene	filmsko obložene	MV	CU
		ostale	CU	CU
Kapsule	trde		MV	CU
	mehke	suspenzije, emulzije, geli	CU	CU
		raztopine	MV	MV
Trdne snovi v enoodmernih vsebnikih	enokomponentne		MV	MV
	večkomponentne	raztopina, liofilizirana v končnem vsebniku	MV	MV
		ostale	CU	CU
Raztopine v enoodmernih vsebnikih			MV	MV
Ostale: farmacevtske oblike, ki jih kategorije v tej preglednici ne navajajo, vključno, vendar ne omejeno, na svečke, transdermalne obliže in poltrdne farmacevtskimi oblikamiza dermalno aplikacijo, ki so namenjene doseganju sistemskega učinka			CU	CU

Preglednica 2.9.40.-2.

Spremenljivka	Definicija	Pogoj	Vrednost
X̅	Srednja vrednost posameznih vsebnosti (x1, x2,…, xn), izražena kot odstotek navedbe na oznaki
x₁, x₂,…, x_n	Posamezna vsebnost preskušanih odmernih enot, izražena kot odstotek navedbe na oznaki
n	Velikost vzorca (število odmernih enot v preskušanem vzorcu)
k	Konstanta sprejemljivosti	Če je n = 10, potem	2,4
k	Konstanta sprejemljivosti	Če je n = 30, potem	2,0
s	Standardni odklon vzorca
RSD	Relativni standardni odklon vzorca
M (primer 1) Uporablja se, kadar je T ≤ 101,5	Referenčna vrednost	Kadar je 98,5 odstotkov ≤ X̅ ≤ 101,5 odstotkov, potem	M = X̅ (AV = ks)
		Kadar je X̅ < 98,5 odstotkov, potem	M = 98,5 odstotkov (AV = 98,5 − X̅ + ks)
		Kadar je X̅ > 101,5 odstotkov, potem	M = 101,5 odstotkov (AV = X̅ − 101,5 + ks)
M (primer 2) Uporablja se, kadar je T > 101,5	Referenčna vrednost	Kadar je 98,5 odstotkov ≤ X̅ ≤ T, potem	M = X̅ (AV = ks)
		Kadar je X̅ < 98,5 odstotkov, potem	M = 98,5 odstotkov (AV = 98,5 − X̅ + ks)
		Kadar je X̅ > T, potem	M = T odstotkov (AV = X̅ − T + ks)
Vrednost sprejemljivosti (AV)			Splošna enačba: Izračuni za različne primere so navedeni zgoraj.
L1	Največja dovoljena vrednost sprejemljivosti		L1 = 15,0 če ni drugače predpisano
L2	Največje dovoljeno območje odstopanja vsake preskušane odmerne enote od izračunane vrednosti M	Na spodnji specifikacijski meji noben rezultat odmerne enote ne sme biti manjši od 0,75 M, medtem ko na zgornji specifikacijski meji noben rezultat odmerne enote ne sme biti večji od 1,25 M (na osnovi vrednosti L2, ki znaša 25,0)	L2 = 25,0 če ni drugače predpisano
T	Ciljna vsebnost na odmerno enoto v času proizvodnje, izražena kot odstotek navedbe na oznaki. Če ni drugače navedeno, je T enak 100 odstotkom ali pa je T od proizvajalca odobrena ciljna vsebnost na odmerno enoto

ENAKOMERNOST VSEBNOSTI

Izberemo vsaj 30 enot in nadaljujemo, kot sledi za navedeno farmacevtsko obliko. Kadar se za določanje vsebnosti izdelka in za preskus enakomernost vsebnosti uporabljajo različni postopki, je morda treba določiti korekcijski faktor, ki se uporabi za rezultate preskusa enakomernosti vsebnosti.

Trdne farmacevtske oblike. Z ustrezno analizno metodo določimo vsebnost 10 posameznim enotam. Izračunamo vrednost sprejemljivosti (AV) (glejte preglednico 2.9.40.-2).

Tekoče ali poltrdne farmacevtske oblike. Z ustrezno analizno metodo določimo vsebnost 10 posameznim enotam. Določanje vsebnosti izvedemo s količino dobro premešane vsebine, ki jo odstranimo iz posameznega vsebnika pod pogoji normalne uporabe. Rezultat izrazimo kot dostavljeni odmerek. Izračunamo vrednost sprejemljivosti (AV) (glejte preglednico 2.9.40.-2).

Izračun vrednost sprejemljivosti

Vrednost sprejemljivosti (AV) izračunamo z uporabo enačbe:

za katero so izrazi opredeljeni v preglednici 2.9.40.-2.

VARIIRANJE MASE

Z ustrezno analizno metodo izvedemo analizo vsebnosti zdravilne učinkovine (učinkovin) na reprezentativnem vzorcu posamezne serije. Ta vrednost je rezultat A, izražen kot odstotek na oznaki navedene vsebnosti (glejte izračun vrednosti sprejemljivosti). Predpostavimo, da je koncentracija (masa zdravilne učinkovine na maso odmerne enote) enakomerna. Izberemo vsaj 30 odmernih enot in nadaljujemo, kot sledi za navedeno farmacevtsko obliko.

Neobložene ali filmsko obložene tablete. Posamično natančno stehtamo 10 tablet. Na podlagi mase posamezne tablete in rezultata vsebnosti izračunamo vsebnost zdravilne učinkovine v posamezni tableti, izražene kot odstotek na oznaki navedene vsebnosti. Izračunamo vrednost sprejemljivosti (AV).

Trde kapsule. Posamično natančno stehtamo 10 kapsul, pri čemer pazimo, da ohranimo identiteto posamezne kapsule. Vsebino vsake kapsule odstranimo na primeren način. Posamično natančno stehtamo izpraznjene ovojnice kapsul in za vsako kapsulo izračunamo maso vsebine tako, da maso njene ovojnice odštejemo od skupne mase kapsule. Iz mase posamezne vsebine kapsule in rezultata vsebnosti izračunamo vsebnost zdravilne učinkovine v posamezni kapsuli. Izračunamo vrednost sprejemljivosti (AV).

Mehke kapsule. Posamično natančno stehtamo 10 intaktnih kapsul, da določimo njihovo maso, pri čemer pazimo, da ohranimo identiteto posamezne kapsule. Nato kapsule razrežemo s primernim čistim, suhim rezilom, kot so škarje ali oster nož, in vsebino odstranimo s spiranjem s primernim topilom. Počakamo približno 30 minut, da okludirano topilo pri sobni temperaturi iz ovojnic izhlapi, pri čemer pazimo, da preprečimo vezavo ali izgubo vlage. Posamezne ovojnice stehtamo in izračunamo maso vsebine. Iz mase posamezne vsebine kapsule in rezultata vsebnosti izračunamo vsebnost zdravilne učinkovine v posamezni kapsuli. Izračunamo vrednost sprejemljivosti (AV).

Trdne farmacevtske oblike razen tablet in kapsul. Postopamo po navodilu za trde kapsule, pri čemer z vsako enoto ravnamo, kot je tam opisano. Izračunamo vrednost sprejemljivosti (AV).

Tekoče ◊ ali poltrdne ◊ farmacevtske oblike. Posamično natančno stehtamo količino tekoče ali poltrdne farmacevtske oblike, ki jo odstranimo iz vsakega od 10 vsebnikov pri pogojih normalne uporabe. Če je treba, izračunamo ustrezno prostornino na podlagi določene gostote. Iz mase vsebine, odstranjene iz posameznega vsebnika, in rezultata vsebnosti izračunamo vsebnost zdravilne učinkovine v posameznem vsebniku. Izračunamo vrednost sprejemljivosti (AV).

Izračun vrednosti sprejemljivosti. Vrednost sprejemljivosti (AV) izračunamo, kot je prikazano pri enakomernosti vsebnosti, le da vsebnost v posamezni enoti nadomestimo z ocenjeno vsebnostjo, kot je določeno spodaj.

x1, x2,…, xn

posamezne ocenjene vsebnosti preskušanih odmernih enot;

kjer je

KRITERIJI SPREJEMLJIVOSTI

Če ni drugače predpisano, uporabimo naslednje kriterije sprejemljivosti.

Trdne, poltrdne in tekoče farmacevtske oblike. Preskus enakomernost odmernih enot ustreza, če je vrednost sprejemljivosti prvih 10 preskušanih odmernih enot manjša ali enaka L1 odstotkov. Če je vrednost sprejemljivosti (AV) večja od L1 odstotkov, preskus ponovimo na 20 dodatnih odmernih enotah in izračunamo vrednost sprejemljivosti (AV). Preskus ustreza, če je končna vrednost sprejemljivosti (AV) 30 odmernih enot manjša ali enaka L1 odstotkov in nobena posamezna vsebnost odmerne enote ni manjša od (1 − L2 × 0,01)M ali večja od (1 + L2 × 0,01)M pri izračunu vrednosti sprejemljivosti iz enakomernosti vsebnosti ali variiranja mase. Če ni drugače predpisano, je L115,0 in L2 25,0.

[1] TO POGLAVJE JE USKLAJENO MED FARMAKOPEJAMI. GLEJTE POGLAVJE 5.8. USKLAJEVANJE FARMAKOPEJ.

w₁, w₂,…, w_n	=	posamezne mase preskušanih odmernih enot;
A	=	vsebnost zdravilne učinkovine (odstotek na oznaki navedene vsebnosti), določena z ustrezno analizno metodo (določanje vsebnosti);
	=	povprečje posameznih mas (w₁, w₂,…, w_n).

Piškotek	Trajanje	Opis
cookielawinfo-checkbox-necessary	1 year	Ta piškotek, ki ga nastavi vtičnik soglasja za piškotke GDPR, se uporablja za beleženje soglasja uporabnika za piškotke v kategoriji "Nujno" .
CookieLawInfoConsent	1 year	Zapiše stanje privzetega gumba ustrezne kategorije in stanje CCPA. Deluje le v povezavi s primarnim piškotkom.

04/2017:20940

2.9.40. ENAKOMERNOST ODMERNIH ENOT^[1]^{(GLEJTE OP.)}