01/2021:50104
5.1.4. MIKROBIOLOŠKA KAKOVOST NESTERILNIH FARMACEVTSKIH IZDELKOV IN SNOVI ZA FARMACEVTSKO UPORABO1
5.1.4. MICROBIOLOGICAL QUALITY OF NON-STERILE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS AND SUBSTANCES FOR PHARMACEUTICAL USE1
◊To poglavje se ne uporablja za izdelke, ki kot zdravilne učinkovine vsebujejo žive mikroorganizme.◊
Določeni mikroorganizmi, prisotni v nesterilnih izdelkih, lahko zmanjšajo ali celo inaktivirajo terapevtski učinek izdelka in škodljivo vplivajo na zdravje pacienta. Zato morajo izdelovalci z izvajanjem veljavnih smernic dobre proizvodne prakse med izdelavo, skladiščenjem in distribucijo farmacevtskih izdelkov zagotoviti nizko mikrobno obremenitev končne farmacevtske oblike.
Mikrobni pregled nesterilnih izdelkov izvajamo v skladu z metodami, opisanimi v splošnih poglavjih 2.6.12 in 2.6.13. Kriterije sprejemljivosti za nesterilne farmacevtske izdelke, ki temeljijo na skupnem številu aerobnih mikroorganizmov (total aerobic microbial count – TAMC) in skupnem številu kvasovk in plesni (total yeasts/moulds count – TYMC), podajata preglednici 5.1.4.-1 in 5.1.4.-2. Kriteriji sprejemljivosti temeljijo na posameznih rezultatih ali na povprečni vrednosti paralelk*, kadar se izvaja štetje v paralelkah (npr. metoda petrijevih plošč).
Če je predpisan kriterij sprejemljivosti za mikrobiološko kakovost, ga interpretiramo na sledeč način:
– 101 CFU: največje sprejemljivo število = 20;
– 102 CFU: največje sprejemljivo število = 200;
– 103 CFU: največje sprejemljivo število = 2000; in tako naprej.
Preglednica 5.1.4.-1 vključuje seznam specifičnih mikroorganizmov, za katere so postavljeni kriteriji sprejemljivosti. Seznam ni nujno izčrpen. Za določen izdelek je morda potreben preskus na druge mikroorganizme, odvisno od narave vhodnih snovi in postopka izdelave.
Preglednica 5.1.4.-1. – Kriteriji sprejemljivosti za mikrobiološko kakovost nesterilnih farmacevtskih oblik
| Način aplikacije | TAMC (CFU/g ali CFU/mL) |
TYMC (CFU/g ali CFU/mL) |
Specificirani mikroorganizmi |
| Peroralna uporaba (farmacevtski izdelki, ki vsebujejo vodo) | 102 | 101 | Odsotnost bakterije Escherichia coli (1 g ali 1 mL) |
| Rektalna uporaba | 103 | 102 | – |
| Oralna uporaba Gingivalna uporaba Dermalna uporaba Nazalna uporaba Avrikularna uporaba | 102 | 101 | Odsotnost bakterije Staphylococcus aureus (1 g ali 1 mL) Odsotnost bakterije Pseudomonas aeruginosa (1 g ali 1 mL) |
| Vaginalna uporaba | 102 | 101 | Odsotnost bakterije Pseudomonas aeruginosa (1 g ali 1 mL) Odsotnost bakterije Staphylococcus aureus (1 g ali 1 mL) Odsotnost kvasovke Candida albicans (1 g ali 1 mL) |
| Transdermalni obliži (mejne vrednosti za en obliž, vključno z adhezivno in oporno plastjo) | 102 | 101 | Odsotnost bakterije Staphylococcus aureus (1 obliž) Odsotnost bakterije Pseudomonas aeruginosa (1 obliž) |
| ◊Orodisperzibilni filmi (mejne vrednosti za en film) | 102 | 101 | Odsotnost bakterije Escherichia coli (1 film) Odsotnost bakterije Staphylococcus aureus (1 film) Odsotnost bakterije Pseudomonas aeruginosa (1 film)◊ |
| Za inhaliranje (posebne zahteve veljajo za tekoče izdelke za dajanje z razprševanjem) | 102 | 101 | Odsotnost bakterije Staphylococcus aureus (1 g ali 1 mL) Odsotnost bakterije Pseudomonas aeruginosa (1 g ali 1 mL) Odsotnost na žolč odpornih po gramu negativnih bakterij (1 g ali 1 mL) |
| ♦Posebna določba Ph. Eur. za farmacevtske oblike za peroralno uporabo, ki vsebujejo surovine naravnega izvora (živalskega, rastlinskega ali mineralnega), za katere predhodna protimikrobna obdelava ni možna in za katere pristojni organ dovoljuje, da skupno število aerobnih mikroorganizmov v surovini presega 103 enot, ki tvorijo kolonijo (CFU) na gram ali mililiter | 104 | 102 | Ne več kot 102 CFU na žolč odpornih po gramu negativnih bakterij (1 g ali 1 mL) Odsotnost bakterije Salmonella (10 g ali 10 mL) Odsotnost bakterije Escherichia coli (1 g ali 1 mL) Odsotnost bakterije Staphylococcus aureus (1 g ali 1 mL)♦ |
| ♦Posebna določba Ph. Eur. za predmešanice za pripravo zdravilnih krmnih mešanic za uporabo v veterinarski medicini s pomožnimi snovmi rastlinskega izvora, za katere protimikrobna obdelava ni možna. | 105 | 104 | Ne več kot 104 CFU na žolč odpornih po gramu negativnih bakterij (1 g ali 1 mL) Odsotnost bakterije Escherichia coli (1 g ali 1 mL) Odsotnost bakterije Salmonella (25 g ali 25 mL)♦ |
| Način aplikacije | TAMC (CFU/g ali CFU/mL) | TYMC (CFU/g ali CFU/mL) | Specificirani mikroorganizmi |
Če dokažemo, da noben od predpisanih preskusov ne omogoča veljavnega štetja mikroorganizmov v predpisanem območju onečiščenja, uporabimo validirano metodo z mejo zaznavanja čim bliže navedenemu kriteriju sprejemljivosti.
Poleg mikroorganizmov, naštetih v preglednici 5.1.4.-1, ovrednotimo pomembnost ostalih izoliranih mikroorganizmov v smislu:
– uporabe izdelka: tveganje se razlikuje glede na način aplikacije (oko, nos, dihalni trakt);
– narave izdelka: njegove sposobnosti, da podpira rast, prisotnost ustreznih konzervansov;
– postopek aplikacije;
– predvidenega prejemnika: tveganje je lahko različno za nedonošenčke, dojenčke, oslabljene osebe;
– uporabe imunosupresivov, kortikosteroidov;
– prisotnosti bolezni, ran, poškodbe organov.
Kjer je upravičeno, osebje, usposobljeno za področje mikrobiologije in interpretacijo mikrobioloških podatkov, izvede oceno tveganja smiselnih dejavnikov. Pri oceni tveganja v primeru surovin upoštevamo postopek izdelave, ki mu je podvržen izdelek, uporabljen postopek preskušanja in razpoložljivost snovi želene kakovosti.
Preglednica 5.1.4.-2. – Kriteriji sprejemljivosti za mikrobiološko kakovost nesterilnih snovi za farmacevtsko uporabo
| TAMC (CFU/g ali CFU/mL) | TYMC (CFU/g ali CFU/mL) | |
| Snovi za farmacevtsko uporabo | 103 | 102 |
♦Priporočeni kriteriji sprejemljivosti za mikrobiološko kakovost zdravil rastlinskega izvora za peroralno uporabo so podani v splošnem poglavju 5.1.8.♦
1 To poglavje je usklajeno med farmakopejami. Glejte poglavje 5.8 Usklajevanje farmakopej.
* Paralelka (angl. replicate count): eden od dveh ali več vzporedno, na enak način pripravljenih in preskušanih vzorcev iste homogene snovi
